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生物咖啡茶

从基础研究到临床和注册
-记第三届中国国际免疫&基因治疗论坛


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近年来,备受资本市场追捧的细胞治疗和基因治疗,也迎来重大政策变革。2017年,国家食品药品监督管理总局组发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》。2018年,美国食品药品监督管理局大力推进基因疗法的开发,并发布了6大新指南。进入2019年,国家卫健委发布关于《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)(征求意见稿)》,还有近期通过的《中华人民共和国药品管理法》,这些都会给细胞治疗和基因治疗带来新的机遇与挑战。

在这样的背景下,第三届中国国际免疫&基因治疗论坛于2019年8月30 - 31日在北京新云南皇冠假日酒店盛大开启。携手50多位国内外免疫&基因治疗专家学者交流探讨,加速创新疗法从学术走向临床;汇聚40多家供应商展示技术、设备、平台和服务,加速从实验室走向产业化。

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本次论坛围绕细胞治疗和基因治疗的机遇与挑战,从基础研究、生产工艺、质量标准、临床开发和注册申报五个角度展开。解析免疫及基因治疗的法规政策与趋势,交流细胞免疫治疗和溶瘤病毒治疗的技术和产品突破,探讨细胞治疗和基因治疗产业转化。因此,论坛吸引了700多行业精英大咖参与。


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本次论坛包括报告众多,精彩纷呈,本文从研发策略、生产工艺、质量控制、注册申报等方面展开讨论。

中国食品药品检定研究院生物制品研究所细胞室孟淑芳研究员的报告《CAR-T细胞生产工艺一致性及工艺残留分析》吸引了大批听众。孟老师先讲解了CAR-T的基本概念,CAR-T通过基因修饰T细胞,使T细胞与肿瘤表面结合杀伤肿瘤细胞,从而达到治疗肿瘤的目的。然后孟老师介绍了国外细胞治疗产品的发展及我国对细胞治疗产品的支持,并展示了中检院在细胞治疗产品的发展中的作用。为细胞治疗产品的注册检验提供了技术支持;同时,与细胞治疗产品研发单位共同探讨质量控制及安全性评价的相关要求,解决细胞治疗产品质量控制相关的产业共性问题及标准化问题,为未来产品上市做好打好技术基础。细胞治疗产品个体化、产量小及批次有限等方面,而且存在起始材料差异大、制备工艺不成熟、生物学效力以及安全性评价复杂等问题,如何提高CAR-T细胞治疗产品的安全性、有效性、质量可控性以及产品工艺一致性是每一个研发者需要面临的问题。通过大量研究工作,孟老师认为与生产工艺的一致性分析参数有细胞分选、转到效率、细胞扩增水平、T细胞耗竭、细胞杀伤等等;与工艺杂志清除能力相关的分析参数有293T细胞的E1A&SV40 LT残留、IL-7&IL-15残留、质粒残留、BSA残留等;与安全性相关的参数有CAR拷贝数,STR图谱、整合位点分析等。孟老师的报告对于CAR-T的研究单位和生产单位很有借鉴意义,所以参会人员记录的很详尽。

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南京传奇生物科技有限公司联合创始人兼首席科学家范晓虎带来的报告是《EMA优先药物认定的领先细胞疗法研发进展与策略》。范博士首先讲述了细胞免疫(基因)疗法的快速兴起与监管法规的发展,并比较了中国、美国和欧洲加速新药上市审批的法规政策,比如在我国加速审批法规分为三个方面:特殊审评、优先审评审批和附带条件批准上市。紧着着,范博士概括了CAR-T产品临床前研究的基本要求,如①CAR-T药物临床前研究包括安全、有效、质量三方面;②体外药效学研究包括细胞因子分泌、杀伤、增殖;③体内药效学研究包括肿瘤负荷、生存曲线、伴随药代;④安全性研究包括体外和体内研究相结合。最后,范博士总结了各国药监局机构优先审评药物资格的要素包括:①适应症有明显为满足的临床需求;②具有与以往药物有区分度的创新药物;③有充足证据显示药物开发早期选择了安全可靠有希望的药物靶点;④早期研发数据完整强大有说服力;⑤早期的临床数据在安全性和疗效方面都有Best-in-class潜力。范博士的报告给细胞治疗产品即将走向注册申报的单位开拓了思路。


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颐昂生物科技(上海)有限公司联合创始人张宇带来的报告是《自动化生产模式在CAR-T细胞制品制备生产中的经验分享》。张博士首先罗列了CAR-T细胞药物在生产模式和制备工艺的挑战包括四个方面:从血液肿瘤到实体肿瘤、商业化模式和物流压力、销售压力和成本控制、监管体系的改进和要求的提高。因此,公司开发了自动化的CAR-T制备流程,并使用了全自动多功能细胞处理系统-Prodigy。Prodigy是一种全封闭操作系统,可取代传统方案中多个人工操作环节及相应的仪器设备,轻松实现标准化、全自动CAR-T细胞制备过程,满足细胞治疗应用客户对整套设计方案方便快捷的需求,并在极大程度上降低前期成本投入。具有以下特点:全封闭(一次性密封管道,交叉污染低、环境成本低),便携式(易于放大,空间利用高),培养单元体积小,可多次收获细胞,安全低成本的供应链管理,还有强大的数据信息管理系统(可根据产品的需要编程,易追踪,标签管理简单)。张总的报告指明了CAR-T产业化发展趋势。

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中国食品药品检定研究院生物制品研究所重组药物室主任饶春明与大家分享的是《基因治疗药物质量控制研究和新版药典基因治疗制品总论草案简介》。饶老师首先介绍了基因治疗产品研究的重大里程碑,比如在2004年,我国第一个基因治疗产品也是世界第一个基因治疗产品-重组腺病毒P53基因治疗制剂上市。并介绍了已批准上市的基因治疗药物,比如2012年欧洲批准腺相关病毒基因治疗产品Glybera用于治疗脂蛋白酶缺乏症;2015年美国批准HSV-1溶瘤病毒基因治疗产品T-Vec用于治疗黑色素瘤。同时介绍了我国部分基因治疗药物临床试验情况。饶老师讲述了基因治疗产品的检定方法建立及验证包括鉴别试验、含量测定、效价测定、纯度分析、杂质分析、安全性实验等等。检定方法的来源包括经过验证的方法如《中国药典》中的方法;来自参考文献的方法,但在应用于同类制品或其他产品是需要进行彻底的验证;新建立的方法,这类方法需要严格的验证。饶老师还展示了各种基因治疗产品质量标准和检验报告。紧接着,详细讲述2020版中国药典人用基因治疗制品总论,对基因治疗产品生产和质量控制的通用性技术要求,包括原材料及辅料,生产过程控制,特征分析,标准品/参比品/对照品要求,制品检定等。最后,饶老师做了小结:①国家药品监督管理局发了一系列药品生产与质量管理相关法规与技术指导原则;②中检院已经建立有效的基因治疗产品的质量控制平台,基本具备检定方法验证、转移和质量标准复核的能力;③各单位应共同努力,严格执行法规和技术指导原则,确保基因治疗产品的安全有效。

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天士力创世杰(天津)生物制药有限公司总经理王智明结合公司研发实例分享《溶瘤病毒药学生产及质量控制》。王总阐述了溶瘤病毒生产用细胞基质的筛选和评估。首先整理了痘苗病毒的允许细胞系包括CEF、AGE1.CR.PIX、MRC-5、Vero、HEK293、BHK-21、HeLa和CHO等。然后从商务(不需要许可、需要购买许可)、生产制造(培养方式、病毒复制能力、生产环境、开发工艺、分析方法)、法规(安全性、致瘤性)和产毒能力等几个方面对细胞系进行评价,最后选择HeLa作为溶瘤病毒生产用细胞系。建立了无血清悬浮培养HeLa-F细胞系,并对细胞系进行了充分的质量检定如对HeLa-F细胞系开展了成瘤性和致瘤性评价。通过生产工艺有效降低潜在风险如纯化工艺去除完整细胞、降低宿主细胞DNA片段大小和含量,对产品的质量控制进行证明比如产品中检测不到完整宿主细胞,产品中的宿主细胞DNA含量低于类似产品。


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第二军医大学东方肝胆外科医院及国家肝癌科学中心分子肿瘤研究室主任苏长青与大家分享的是《溶瘤病毒的筛选与制备策略以提高溶瘤能力》。苏老师将腺病毒载体分为左臂和右臂两个质粒。左臂质粒用于肿瘤靶标的发现及筛选,UTR增强子元件优化以及复合型强势启动子构建。右臂质粒通过E3区病毒元件改造,提高病毒存活能力;通过优化纤毛识别特异受体,提高病毒感染能力等。

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与苏老师的报告具有殊途同归效果的是武汉博威德董事长兼总经理蔡立刚的报告《提高溶瘤病毒有效性的策略》。蔡总提高溶瘤病毒有效性的策略包括:①溶瘤病毒经编辑携带外源基因,通过其表达产物作用于肿瘤细胞微环境,提高溶瘤能力;②用PEG保护溶瘤病毒不被肝脾单核巨噬细胞系统吞噬,减少被中和抗体中和;③提高溶瘤病毒滴度。苏老师和蔡总的报告从两个不同的角度提高溶瘤病毒有效性,为基因治疗产品研发提供了思路。

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近年来,国家药品监督管理局陆续批准前沿免疫治疗的新药临床试验申请,越来越多的创新疗法走向临床应用和产业化,然而随之带来了新的挑战。本次论坛特别邀请了中检院的专家,可以与大家现场交流生产与质控方面的问题。会议间歇参会嘉宾交流讨论,主要集中在免疫疗法的安全性与有效性,也与抗体药PD-1/PD-L1进行分析比较。供应商北京义翘神州科技有限公司工作人员表示来展台咨询的人员很多,提出的问题专业性比较强,也很具有针对性。中国医学科学院肿瘤医院的参会人员对报告的内容有备而来,收获也很大,对临床试验具有很好的参考意义。北京卡替医疗技术有限公司的技术人员表示对本次论坛非常满意,尤其是学术性的报告开拓了思路,产业化的报告解决了工作中的实际问题






















发表于 2019-12-4 18:18:34 | 显示全部楼层 |阅读模式

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